腸管免疫と食事療法

生体における免疫能は、全身的な栄養状態と密接な相関性をもつことが知られています。低栄養下では、生体は容易にタンパク質・エネルギー欠乏状態 (Protein Energy Malnutrition : PEM)に陥り、体液性免疫では抗体タンパクであるガンマグロブリンの低下が、細胞性免疫ではT細胞を中心としたリンパ球の減少が著明となり、進行すれば全身の免疫能は高度に障害されることになります。
また一方、免疫能が低下すれば、腸内細菌叢の変化や消化管の退縮による消化・吸収能の低下が引き起こされ、さらなる栄養状態の悪化を導くという悪循環に陥ります。その結果、生体は全身性重症感染症に罹患して致死的な状況に至ります。このような栄養と免疫の深い連鎖性は、栄養素のfirst entry臓器であり、かつ生体内の最大の免疫臓器である消化管において、より顕著であると考えられます。
最近の研究では、この腸管の免疫学的防御機構の破綻が、感染のfirst eventである腸管粘膜内細菌移入（bacterial translocation : BT）という生体内への細菌の侵入を起こす原因となることが明らかにされてきています。
ヒトの腸管は広げるとテニスコート一面分の面積になり、そこに抗体をつくる全身のリンパ球の約60%が集中しています。鼻や目の粘膜に細菌が侵入・感染しても、その抗体は腸管でつくられますし、免疫力の弱い乳児に母乳を介して届けている抗体も腸管免疫系で作られたものです。最前線の司令塔として、身体を病気から守っているのが腸管免疫系なのです。

腸管には粘膜固有層や“パイエル板”という独特の免疫器官があり、上皮細胞間にはT細胞やB細胞とも呼ばれるリンパ球が集まっています。T細胞は、骨髄で前駆細胞が作られ、その大部分は胸腺で、ウィルスなどを殺すキラーT細胞や抗体（免疫グロブリン）を産生するB細胞などを活性化するヘルパーT細胞に分化して成熟細胞となります。
絨毛を持たない平板な組織であるパイエル板の下に胚中心は誘導されます。ここで腸管に大量に分泌されるIgA抗体が産生される仕組みになっています。それぞれの働きに関しては不明な部分が多いのですが、腸管免疫系の特徴は人体にとって安全なものと危険なものを判別し、危険なものだけを排除するという仕組みです。
パイエル板は、小腸、特に回腸粘膜下に存在する集合リンパ組織で、特殊に分化した一層の円柱上皮細胞によって被覆されたドーム状になり、未熟なB細胞（IgA 前駆B細胞）で占められた胚中心と、その周囲にはT細胞の集族した傍濾胞域が認められます。パイエル板は、粘膜免疫応答の誘導組織として、腸管上皮細胞や粘膜固有層には、その実効組織である腸管粘膜固有層リンパ（lamina propria lymphocytes : LPL)、腸管上皮間リンパ球（intraepithelial lymphocytes : IEL)が存在し、巧妙な関連性を保ちながら、生体防御機構の一翼を担っています。
体液性免疫機構として粘液中に分泌される分泌型IgAは、パイエル板に存在するIgA前駆B細胞から分化した形質細胞によって産生され、殺菌作用はないが、病原微生物coatingすることにより遮断抗体として作用し、異物の侵入を排除する最前線の防御を担うと考えられています。
粘膜固有層で産生されたIgAは、二量体の形で直上の粘膜上皮細胞に取り込まれ、そこで分泌成分（secretary component : SC）と結合した後、分泌型IgAとして腸管上皮細胞から管腔内に分泌され、抗原の腸管上皮への接着を抑制して侵入阻止に働きます。
そして、腸管上皮間リンパ球（IEL）とその機能腸管上皮には、その基底膜側に約6個の上皮細胞に1個の割合でリンパ球が存在する事が知られています。
このリンパ球はIELと呼ばれ、ユニークな機能を有することが明らかにされてきました。
IELの機能は、腸管上皮の恒常性維持、経口感染に対する局所防御能、食物抗原に対する免疫制御の3つが挙げられます。古くなったり、異物によって損傷を受けた上皮細胞に対して、IELはパーフォリンやアポトーシスにより排除する一方、ケラチン増殖因子（keratinocyte growth factor : KGF）を産生して腸管上皮細胞の増殖を促進（粘膜上皮細胞の更新機構 : renewal system）します。
また、腸内細菌や食物抗原に対してインターフェロン（IFN-γ）や腫瘍壊死因子（TNF-α）を分泌して、直接の侵入に対して局所感染防御を担ったり、腫瘍増殖因子（TGF-β）産生によって食物抗原に対するアレルギーを制御する機構（経口免疫寛容 : oral tolerance）にも関与していると考えられています。

食物と免疫の関係を示す重要なメカニズム

食物にはアレルギーの原因となる各種のタンパク質が膨大に含まれており、仮にそれらを血液に注入すると、排除するための過剰な免疫反応が起きて激しいショック症状に陥ります。ところが、口から食物のタンパク質を摂取した場合は、抗体を産生するT細胞の働きが抑えられて、過度な免疫反応は起きません。つまり、腸管免疫系は口から入ったものの安全性と利用価値を見極め、受け入れる場合は免疫反応を抑制し、アレルギーが起きないようにしているのです。そうした現象を経口免疫寛容と言います。
経口免疫寛容の原理は昔からよく知られており、中国の古書にも幼いうちにうるしをなめさせるとかぶれが起きないという記述が見られます。そのような現象が免疫寛容の一種であると科学的に解明されたのは最近になってからのことです。
ヒトの腸管には約100兆個、約100種類の細菌が棲んでいますが、それらはO-157やコレラ菌と違って腸内免疫系によって排除されることはありません。
腸内細菌の細胞壁には免疫防御機能を賦活化する菌体成分が含まれ、腸内細菌が宿主の免疫系に重要な役割を果たしていることが明らかになってきました。
たとえば、腸内細菌がいない無菌マウスでは抗体の産生が低く、また経口免疫寛容も誘導されません。ここから分かることは、ヒトと共生している腸内細菌は腸内免疫系の働きに不可欠なものであり、元来外部から侵入した「非自己」ではあるが安全で有益なものだと身体が認識しているということです。
ただ、腸内にはビフィズス菌やラクトバチルス菌のように身体に有益に働く細菌ばかりではなく、バクテロイデスや大腸菌など病原性のある細菌も棲んでいます。
そうした有害菌が免疫系によって排除されずに居ついていられるのは、なぜでしょうか？
それは、有害菌といわれる細菌も腸内での役割があるからだと考えられます。最近の研究では、腸内細菌の中で最も数が多いバクテロイデスは免疫の活性化に役立ち、腸内に侵入してきた病原細菌の排除にも協力していることが分かってきています。
腸内ではいろいろな細菌がモザイク状に入り交じって棲息していて、その様子は花畑に見立てて腸内フローラと呼ばれていますが、腸内細菌の力関係やパターンには個人差があり、それを決めているのも免疫系です。ある人は感染症にかかりやすかったり、ある人はアレルギーを起こしやすかったり、免疫の働きは個人によって異なります。そうした遺伝的な免疫系の差異が、腸内に棲息を許す細菌を選定していると考えられています。
ヒトの免疫の働きに多様性があるのは、生物のサバイバルの仕組みによるものです。いろいろな病原細菌の襲撃を受けたときにどれか生き残れる個体があるように腸管免疫系の働きにも多様性をもたせたと言えます。

がんと食事

がん患者さんの食事療法というと、まず、よく耳にするのは、ゲルソン療法です。
これは、ドイツの医学博士マックス・ゲルソンが開発した食事療法です。シュバイッツアーが医学史上の大天才と激賞したのがゲルソンです。日本ではまだあまり知られていませんが、欧米ではよく知られた療法です。欧米では、ゲルソン療法でがんを治した患者は何千人もいると言われています。ゲルソン療法では、がんの原因となる食品を排除し、自然な食物の持つ様々な栄養素をバランスよく摂取することによって、人間が本来持っている身体の機能を高め、病気を排除しようとするものです。ゲルソン療法の最大のポイントは、人間の持つ自然治癒力を高めることにあります。
ゲルソン療法は、がんのほか高血圧、肝炎、血栓症、腎臓病、痛風などの病気において、効果を発揮した実例があり、薬を使用しない治療法として注目されています。

ゲルソン療法の６つの基本

１．無塩食

①：塩、醤油、ソース、味噌などの塩分（Nacl）を含有するものを極力省く。
②：無塩醤油（Kcl)、レモン、酢、にんにく、ハーブ、蜂蜜、黒砂糖で味付けをする。
※特に初めの数ケ月～2年間はこれを徹底する。

２．油脂類と動物性蛋白質の制限

①：食事療法開始初期は、亜麻仁油以外の油脂類（動物性、植物性油脂）、肉類、魚貝類、乳製品、卵など動物性蛋白質を抜く。
②：蛋白質はできるだけ雑穀類、野菜、果物の植物性蛋白質または小麦蛋白(グルテン、おふ）などから摂取する。動物性蛋白質は新鮮な子牛のレバーのみは可。
③：国産オーガニック小麦、できれば全粒粉を使用した手作りパン（市販のパンは不可）
④：数ヵ月経った状態により、白身の魚、小魚（しらす、ちりめん）、鰹ぶしなどを食べても良い。

３．大量かつ多種類の野菜ジュース

①：人参、国産レモン、りんご、季節の青菜などの野菜ジュースを1回226g（8オンス）、1日4回～13回飲む。
②：ジャガイモと季節の野菜を、野菜が持つ水分だけで長時間低温加熱したヒポクラテススープを1日2回摂取。
③：できる限り自然農法（無農薬、有機栽培）で作られた野菜を1日目安4～6kg使用。
④：野菜はできる限り新鮮なものを生のままを取り酵素たっぷり食とする。

４．コーヒー浣腸を体力や食事量に合わせ、1日数回行い肝機能の回復と免疫力の向上を図る。

５．アルコール、カフェイン、たばこ、精製された砂糖、人工的食品添加物（着色、保存剤）などの禁止

６．芋類、未精白の麦類（オートミール）、玄米、胚芽米、全粒粉などの炭水化物、豆類、新鮮な野菜や果物（国産）、乾燥プルーンなど中心とした食事

ゲルソン博士は、1958年に今や世界で最も癌への食餌療法に関して読まれているといわる【ガン食事療法全書】を発刊し、1959年に他界しています。
ここで、一点述べておきたいことは、ゲルソン博士の時代の農業の在り方、国土、農地の条件、食料事情は、現在この日本の農業及び日本の食料事情とは大きく違うということです。できる限り良いものを求めることは誰しもの願いです。たくさんの生ジュースが良いと思いながらも、硝酸塩残留のほうれん草をジュースにして1日に1000cc飲んでいたら、差し引きゼロどころか、むしろマイナスです。できる限り無農薬、有機の野菜を選ぶというのには、多少の努力を惜しまなければなりませんし、結構大変な作業かもしれません。消費者が賢くならなければならない時代ですから、硝酸塩残留表示なんて今は、ありませんので。ただしEUは、基準が設けていますが、、、。
よい食事を素材選びから楽しんで探すということと、なぜ、それを選ぶのかということも【治す力】の本質的な問題点なのです。そして、ややもすると現代の食料事情は、経口から様々な化学物質、ホルモン剤、抗生物質などなどを摂取するリスクは、ゲルソン博士の生きていた時代よりも圧倒的に高いと言わざるを得ません。現代の私たちの腸管は、おそらくゲルソン博士の時代と驚くほどに化学物質などに曝された状態であることに違いないと言えます。したがって、腸管免疫を司る樹状細胞などはありとあらゆる抗原認識を忙しくしているわけです。

腸管免疫では、外界から侵入してくる様々病原菌、ウィルス、化学物質などなど、食物とともに身体の中に入ってくるものを安全性確認して仕分け作業をするようなものですから、前述でも記したように腸内細菌は大忙しといった状態です。

理研のファガラサンチームリーダーやチームメンバーの河本新平研究員らは、このほどヘルパーT細胞に発現している免疫抑制因子PD-1が腸管粘膜で働くIgA抗体の質の維持に関わり腸内細菌のバランス調節に大きな役割を果たしていることを明らかにしました。
これまでにPD-1ノックアウトマウスは自己免疫疾患を発症すること、また、PD-1ノックアウトマウスから腸内細菌を除くと自己免疫疾患を起こさないこと、さらに、胚中心でB細胞がIgA抗体を産生する際に働く酵素AID（activation-induced cytidine deaminase）を欠損したPD-1ノックアウトマウスでは、自己免疫疾患が起きないことを明らかにしました。PD-1ノックアウトマウスと野生型マウスの腸内細菌の構成を比較したところ、PD-1ノックアウトマウスでは善玉菌として働くビフィズス菌が検出限界近くまで減少し、大腸菌などの悪玉菌が野生型マウスの400倍となっていました。この理由を探るため、IgA抗体とIgA抗体を産生するB細胞を調べたところ、PD-1ノックアウトマウスでは、IgA抗体の産生量やB細胞の数は野生型マウスと変わらないにも関わらず、IgA抗体の結合能力が落ちていることがわかりました。そこで、パイエル板を詳細に検討すると、PD-1ノックアウトマウスでは胚中心が大きくなり、ヘルパーT細胞が3倍に増加していました。
PD-1はヘルパーT細胞のブレーキの役割をしており、PD-1ノックアウトマウスではヘルパーT細胞が多くなったために過剰にB細胞を補助してしまい、淘汰されるべき不完全なB細胞が残って、結合力の落ちたIgA抗体が増え、腸内細菌のバランスが悪くなったと考えられています。
また、全身の免疫も影響を受け、炎症を起こすサイトカインを産生するヘルパーT細胞が4倍に増加、腸管以外の胚中心とT細胞やB細胞の数が増え、本来は血中には存在しないはずの腸内細菌に対するIgG抗体が血中から検出されました。これは、本来腸管内に留められるべき腸内細菌が血中に漏れ出ていることを意味しており、「腸管でできるIgA抗体の質が悪いと腸管粘膜のバリアが落ち、全身の免疫に影響する。この仕組みが自己免疫疾患を発症・増悪する因子になる」と推測しています。実際にヒトのIgA抗体の欠損症では自己免疫疾患を起こしやすいことが最近わかってきており、その原因解明にもつながっていく成果と考えられています。

腸管免疫サプリメント療法

消化管の管腔は嫌気性細菌にとって、きわめて効率のよいバイオリアクターとして機能しており、1 g あたり1011 個 のオーダーで嫌気性細菌が存在しています。哺乳類の腸管には約1000種あるいはそれ以上の細菌種が宿主と相互作用しつつ増殖しており、これらは全体として腸内フローラとよばれています。
これまで、腸内細菌を整えるという整腸作用というと乳酸菌やビフィズス菌といったものが一般的に知られていますが、わたしたちの研究では、適度な好熱性（50～65度）を好むバチルス属、嫌気性菌のクロストリジウム属、嫌気にも好気にも許容する好塩性のオーシャンバチルス属といったバクテリアを複合的に利用して、米ぬか部分を発酵させて得られた発酵米ぬか粉末【開発コード0511‐SOL‐BRAN】の研究開発を支援しています。

最近の腸内フローラの解析から、炎症性腸疾患、肥満、糖尿病、がん、動脈硬化、自閉症などヒトの様々な疾患に関連している細菌種の構成の異常と結びついていることが明らかになってきています。
この細菌種の構成の異常は、【dysbiosis】と呼ばれています。
dysbiosisとは、細菌種の数の減少や少ないはずの細菌種の異常な増加、あるいは、通常は優性であるはずの細菌種の減少などを指します。これは腸内フローラ全体としての遺伝子の数が減少して、【全体として機能的に劣った細菌の構成】を表し、いくつかの疾患においては、【dysbiosis】の改善が極めて重要な治療法であることが、便の移植の治験などから明らかになってきました。例えば、クロストリジウムディフィシルによる難治性偽膜性腸炎は顕著なdysbiosisの改善として健常者の便の移植で疾患の治癒において高い効果を発揮したという臨床試験が発表されています。
発酵米ぬか粉末【開発コード0511‐SOL‐BRAN】は、米ぬかのセミロースを分解しアラビノースといった糖鎖や米ぬかの持つ有効成分γオリザノール、イノシトール、ビタミン類が豊富に含まれています。提携医療機関においてアレルギー疾患、うつ、更年期、高脂血症などの症状に対してモニター制度による研究に協力しています。

～米ぬかに含まれる有効成分の関連論文～

【1】ラットの試験においてL-アラビノースの摂取が血中のグルコース濃度の上昇を抑制しました。この時、スクロース摂取後の血糖の上昇を抑制したのは、L-アラビノースのもつスクラーゼ活性の抑制によるものだと考えられました。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8931641

【2】ラットにスクロースを20%添加した飼料を30日間摂取させ、血清中性脂肪、体脂肪および盲腸内容物有機酸量に及ぼすL-アラビノースの作用を調べた結果、 L-アラビノース添加群では血清中性脂肪の上昇が用量依存的に抑制され、また副睾丸脂肪組織重量および後腹壁脂肪組織重量の増加が用量依存的に抑制されたことが分かりました。
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jag1999/47/3-4/47_3-4_355/_article

【3】健常人またはⅡ型糖尿病患者にクロスオーバー試験にて50gスクロースのみ、同量のスクロース＋2gL-アラビノースを飲用させた結果、L-アラビノースを飲用した群は血中のグルコースとインスリンを有意に低下させました。この結果から、L-アラビノースは、スクロース誘発性による高血糖を低下させ、その作用は、健常人およびⅡ型糖尿病患者にも有用であることが分かりました。
http://ci.nii.ac.jp/naid/10009714805

【4】ウサギを対象に、γ–オリザノールを摂取させたところ、LDL-コレステロールの動脈内皮への蓄積による粥状病変も抑制されたことから、γ–オリザノールは動脈硬化予防効果が期待されています。
http://lib.bioinfo.pl/paper:2130537

【5】γ–オリザノールを含むコメ胚芽油（0.8g/日）の4週間の摂取により，総コレステロールの減少、LDL/HDL比が減少したことから、γ–オリザノールは高脂血症や高コレステロール血症改善に役立つと考えられています。
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00394-004-0508-9?LI=true#

【6】 生後5週間のヒヨコを対象に、コレステロール2%、イノシトール1%、コリン1% を含む餌を15‐25週摂取させたところ、アテローム性動脈硬化症が抑制されたことから、イノシトールが生活習慣病予防効果を持つことが示唆されました。
http://circ.ahajournals.org/content/2/5/714.long

【7】イノシトール1,4,5‐トリホスフェイト受容体は、毛母細胞や神経細胞のはたらきを調整する因子であることがわかり、イノシトールが頭髪の健康維持や神経のはたらきを整えると考えられています。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10877830

【8】20名のパニック障害患者を対象に、イノシトールを1日当たり18g また150㎎/日のフルボキサミンを1日あたり150mg の量で1ヶ月間摂取させたところ、パニック障害の症状（攻撃性・嘔吐・恐怖感）が改善されことから、イノシトールは、パニック障害や強迫性障害予防効果を持つと考えられています。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11386498

【9】月経前症候群患者630名を対象として、ビタミンB6 を1日100～150mg を摂取した場合は68% の方が、160～200mg 摂取した方では、70～88% の患者で月経前症候群の症状の改善が見られました。この結果より、ビタミンB6 が月経前症候群の改善に役立つことが示唆されました。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3256334

【10】健常な高齢者276名（平均年齢65歳）を対象として、葉酸を1mg、ビタミンB12を500μg 及びビタミンB6を10mg を含むサプリメントを2年間摂取させたところ、動脈硬化を引き起こすホモシステインが減少しました。この結果より、ビタミンB6 の動脈硬化予防効果が示唆されました。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20089204

【11】健常な高齢者（65歳以上）276名を対象として、葉酸を1mg、ビタミンB12を500μg 及びビタミンB6を10mg を含有したサプリメントを2年間摂取させたところ、認知機能には直接の影響はなかったが、血中ホモシステインの濃度に改善が見られました。ビタミンB6 にホモシステインを抑制し、動脈硬化予防効果を持つことが示唆されました。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16807413

【12】健康成人186名を対象に、抗酸化ビタミン（1日当たりビタミンC 120 mg、ビタミンE 30 mg、β–カロテン 6 mg、セレン 100μg、亜鉛 20 mg） を2年間摂取させたところ、血小板活性化の数値で心血管動脈疾患の指標である、尿中PGF1α誘導体が減少しました。ビタミンE を含む抗酸化ビタミンに血流改善作用と、心血管疾患の予防効果が示唆されました。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17914127

【13】ビタミンE には神経保護作用を有することが示唆されています。神経疾患であるハンチントン病の初期患者において、初期の疾患を予防できる可能性が報告されています。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8526244

【14】健康な45歳以上の女性35551名を対象に、ビタミンE とカロテノイドの摂取量と白内障のリスクを調査した結果、ビタミンE、ルテイン、ゼアキサンチンの摂取量が多いと白内障発症リスクが低いことがわかりました。この結果より、ビタミンE とルテイン、ゼアキサンチンを摂取することで、白内障リスクの軽減に役立つと考えられています。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18195226

【15】米から抽出・精製したアラビノキシランであるMGN-3は、NK細胞、T細胞、B細胞のように種類の異なる免疫機能を刺激します。また、MGN-3は、濃度依存的かつ有意にTNFα、IL-6の様なサイトカインの発現を高め、また活性酸素を増やす働きがあることが分かりました。これらのことからアラビノキシランには、微生物感染症に対し、有効である可能性が考えられました。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15461862

【16】最近話題の腸内フローラですが、「便移植」により、腸内フローラが劇的に改善することに関する論文
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/25954111/